ようこそゲノムの世界へ | ゲノムに関する様々な情報を発信していきます。 - Part 5

Into the genome era
ゲノムの時代へ
膨大な情報を、
わたしたちは自在にあやつって、
新しい時代を拓くことができるのか、
やがてくる明日への羅針盤に

せっせと作って、いらなきゃ壊す

 

~酸化ストレスに素早く応答する生体防御の仕組み~

ストレスがない時(図を拡大)       酸化ストレス時(図を拡大)
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環境中には、様々な毒性物質があり、呼吸や食事で体内に取り込まれます。中には、放っておくとDNAやタンパク質などを酸化させ、様々な疾患の原因となるものがあります。これらの物質を解毒化するため、ストレス防御遺伝子が働くことが知られていますが、体内で毒性物質が悪さをする前に、素早く応答する必要があります。
細胞には、実はこのような毒性物質に対するセンサーが備わっており、Keap1タンパク質を含むタンパク質複合体でできています。Keap1が働く仕組みは次の通りです。細胞はストレスがない時から、ストレス防御遺伝子のスイッチをONにするNrf2という転写因子を合成していますが、そのほとんどはKeap1複合体によって分解されています。しかし、Keap1が毒性物質などのストレスを感知すると、Nrf2の分解は停止して、量が増加することで防御遺伝子のスイッチがONになります。普段から、使わないNrf2を合成し、Keap1複合体がすぐに分解してしまう、一見無駄とも思える方法ですが、ストレスに応答して素早く防御機構を発動させる仕組みとして、とても有効であると考えられています。

参考文献:Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto, Free Radic Biol Med. 2015 Jun 25. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006

【関連リンク】
酸化ストレス防御にはたらく転写因子Nrf2の量的調節機構の解明

2015.09.10|クリビットJr.

ジェノタイピングとシークエンシング

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iScan_figジェノタイピングとは日本語に訳すと「遺伝子型判定」といい、全ゲノムの配列を解読する代わりに個人間で異なることが予めわかっているゲノム上の場所についてのみ検索する技術です。具体的には個人間で配列が異なる箇所を検出する短いDNAを数百万種類合成して1枚のチップに搭載し、30億塩基対のうちの1%程度の箇所について確認します。チップ上にない配列は検出できません。ToMMoでは次世代シークエンサーで全ゲノム解読を実施する検体については、全例チップによるジェノタイピングも実施します。それらについて同じサンプルで全ゲノム解読をすれば同じ結果が得られるはずで、不要ではないかと思われるかもしれません。しかし、実際にはヒトのゲノムには未知の多様性があり、次世代シークエンサーでは予想しない結果が出ることがあります。そのため、全ゲノム解読の精度を確認するためにジェノタイピングを実施します。また、次世代シークエンサーでの解析で万一検体を取り違えてもジェノタイピングした結果と合わせることで検体間の間違いを修正することも可能になります。

2015.08.13|ダーウィニアン

大量同時並行でスピードアップ

~次世代型シークエンサーと従来法との違い~

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03DNA 二重らせんの配列を決める(シークエンス)ために用いられる次世代型シークエンサーと従来法(サンガー法)との違いは何でしょうか。一口に言うと、サンガー法が一つひとつDNA 配列を決めていくのに対し、次世代型シークエンサーは同時並行で一気に複数のDNA 配列を決定するというところです。複数というのが数千万から数億の規模になりますので、効率がぜんぜん違います。サンガー法しかなかった頃は病気の原因遺伝子の探索のためには、DNAの読み取りをする前に相当に絞り込んで、候補の領域だけを読み取るような創意工夫が必要でしたが、次世代型シークエンサーの出現で「まずはゲノムを解読してみよう」ということが可能になりました。ただ、サンガー法は今でも活用されています。サンガー法のDNA読み取り精度の信頼性はより高いので、次世代型シークエンサーの解析結果の確認に使います。また、特定の遺伝子の特定の場所を解析するのには費用もかからず、結果の解析も簡単なサンガー法が便利です。次世代シークエンサーでは膨大なデータが出てくるため、見たい結果を探すだけでも相当な作業が必要になります。

【関連リンク】
ToMMoではこうやってDNAを解読しています(前編:次世代シークエンサー)

2015.08.13|ダーウィニアン

加齢黄斑変性

~遺伝子多型解析から発症原因に迫る~

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Table1_1加齢黄斑変性は、加齢により網膜の中心部である黄斑に障害が生じ、視力が低下してくる病気で、遺伝要因と環境要因が影響し発症すると考えられています。我が国では、近年平均寿命の上昇と生活様式の欧米化により発症率が増加していると考えられ、後天的失明原因の第4位となりました(欧米では第1位)。加齢黄斑変性は、遺伝子多型と疾患との関連が特に強いものとして知られ、5つの遺伝子多型で約50%説明がつくとされています(Manolio TA, Nature 2009)。2005年からゲノムワイド相関解析(GWAS)によって、補体因子H(CFH)遺伝子、ARMS2遺伝子が加齢黄斑変性と関連していることが明らかとされ、加齢黄斑変性に慢性炎症が関与していることが示唆され、人種を超えて再現性が確認されています。日本からは、GWASにより新たなTNFRSF10A遺伝子領域の関連が報告されました(Arakawa S, Nature Genet 2011)。また、ARMS2遺伝子多型のリスクアレル頻度が加齢黄斑変性の3つのサブタイプにおいて違うこと、病変面積や両眼発症にも関連していることが明らかとなってきており、今後の個別化予防、個別化医療に向けたターゲットとして重要な疾患と考えられています。

2015.08.13|布施昇男

♂になるだけじゃない? 

~Y染色体に秘められたがんを抑える力~

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kuroki_02哺乳類のY染色体には、性決定因子であるSRY (sex-determining region Y)遺伝子が存在し、胎生初期に、この遺伝子が機能すると、個体は雄への発生過程へと進むことが知られています。また、Y染色体は父から息子へと伝わり、常に雄の系譜を経て次世代へ伝播されます。このため、ゲノム進化の過程で、Y染色体には、雄特有で雄の生存に有利な遺伝子が蓄積されてきたと考えられています。その一方で、雄化に関与しない遺伝子は機能を失い、Y染色体から消失していくとも言われてきました。しかし、近年、ヒトの様々な表現型とゲノムの関連性を調べたゲノムコホート研究から、血中細胞におけるY染色体の欠失が、癌発症リスクの上昇や癌における生存率低下と関連することが明らかになってきました。このことは、Y染色体に、癌抑制因子や癌の予後に影響を及ぼす因子が存在することを示唆しています。これまで考えられてきた性決定や雄特有なゲノム機能に加えて、Y染色体には、癌抑制作用という新たな機能が潜在することがわかってきました。

参考文献:Forsberg et al., Nat Genet. 2014, 46:624-628

2015.08.13|黒木陽子