ようこそゲノムの世界へ | ゲノムに関する様々な情報を発信していきます。 - Part 4

Into the genome era
ゲノムの時代へ
膨大な情報を、
わたしたちは自在にあやつって、
新しい時代を拓くことができるのか、
やがてくる明日への羅針盤に

治療の難しさはここにもあった?!

がん細胞ごとの遺伝子の違いと、シングルセル解析

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グラフ_01腫瘍を構成するがん細胞は、均一な遺伝情報をもつ集団ではなく、遺伝子に様々な違い(変異)があることが知られています。遺伝子の違いによって細胞の性質に違いが生まれるため、ひとつの腫瘍の中には増殖速度や薬に対する抵抗性の異なるさまざまながん細胞があり、こうした多様性が治療を難しくしている要因のひとつと考えられてきました。最近の研究では、腫瘍から取り出したがん細胞を一個ずつ解析し、腫瘍を個性のある細胞の集団として理解する試みが注目されています。2014年8月に米MDアンダーソンがんセンターから報告された論文では、予後の異なる2種類の乳がん(エストロゲン受容体陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん)からがん細胞の核を分取してゲノム解析を行い、2つの細胞集団における変異の分布や変異率の違い、がん細胞のクローン進化モデルなどが示されました。人が一人ひとり違うように、がん細胞にも多様性があることに目を向けることで新しい治療法が生まれるかもしれません。

参考文献:Wang Y et al., Nature. 2014. Aug.

2016.01.05|S

あなたとわたし、どこが違うの?

ヒトの遺伝子型をしらべる
~一度に大量のジェノタイピングを行うSNPアレイとは~

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1512_kawaiSNP(単塩基多型)と呼ばれるDNA配列が1塩基だけが異なるタイプの差異は、人の遺伝的多様性の中でも最もありふれたものだと考えられています。ヒトゲノムに存在するSNPを一度に大量にジェノタイピングを行うことによって、疾患や体質に影響を与える遺伝子の探索を行うことができます。SNPアレイの登場によってゲノムワイドな疾患原因因子の探索が可能になりました。SNPアレイには、プローブと呼ばれる塩基の違いを検出するDNA断片がチップ上に高密度に敷き詰められており、一度にたくさんのSNPのジェノタイピングを行うことができます。現在ゲノムワイド研究に使われているSNPアレイは、一度に数十万から数百万個のSNPを同時にジェノタイピングします。しかも、同時に何十人分のゲノムサンプルを解析することが可能です。このようなツールの普及によってそれまでは困難であった生活習慣病や体質などに影響を与える遺伝的因子を効率よく探しだすことが可能になりました。

【関連リンク】
日本人に最適化されたSNPアレイ「ジャポニカアレイ®」を設計〜約66万個のSNP情報を搭載した個別化予防・医療研究を加速する解析ツール〜

2015.12.17|河合洋介

同じ多型で痩せたり太ったり?

~世代によって影響力が異なる~

遺伝学において、疾病や形質と強く関連する遺伝子多型がどのように機能しているのかを言い当てることは困難です。例えばFTO遺伝子のイントロンに存在する多型rs1421085もその一つです。同遺伝子はマウスの合指症(Fused toe)を示す変異の解析で発見され、合指症関連の大きい遺伝子(全長54 MB)Fastoと命名されました。FTO遺伝子そのものは核酸の脱メチル化酵素をコードしているのですが、近年ゲノムワイド関連解析によって、多くの民族で同遺伝子のrs9939609やrs1421085など、複数の多型が肥満に関連することが示されました。興味深いのは、米国で同遺伝子の多型の肥満への影響について世代別に解析したところ、rs9939609多型が肥満についての効果を強く示すのは1942年以後に出生した人たちに対してであり、それ以前に出生した人については効果が弱いことが示されました。さらにrs1421085多型はFTO遺伝子の機能とは関係なく、染色体上での隣のIRX3, IRX5という2つの遺伝子の発現を調節しており、このIRX3, IRX5遺伝子が脂肪細胞の分化に関連していることが判明しました。この一連の発見は、遺伝学の研究において多型の機能的意義付けの難しさを示す事例です。

参考文献:
Rosenquist, J. N., et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2015.
Claussnitzer, M., et al., New Eng J Med. 2015.

2015.10.30|ダーウィニアン

耳垢のカサカサ、ネバネバを決める遺伝子の多型

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耳垢のタイプには、かさかさしたタイプ(乾型)とネバネバしたタイプ(湿型)があり、それがメンデル遺伝することが昔から知られていました。しかし、どの遺伝子が耳垢のタイプに関わるのかについては、分かるのに年月がかかりました。
ついに2006年にToMMo富田博秋 教授(予防医学・疫学部門)も在籍していた長崎大学のグループが、16番染色体上のABCC11 (ATP-binding cassette protein C11)という遺伝子が耳垢のタイプを決めることを突き止めました。そして、耳垢の乾型と湿型の違いは、ゲノム上のグアニン(G)またはアデニン(A)という一塩基多型(SNP)によることが分かりました。そのSNPは、ABCC11遺伝子の産物の180番目のアミノ酸のところで、グリシンまたはアルギニンという違いを生み出します。この箇所の遺伝子型がAAの人の耳垢は乾型に、一方でGAまたはGGの人は湿型になります。
ヨーロッパやアフリカの人々では、ほとんどが湿型で、乾型を決めるAのタイプは、日本を含む北東アジアに多く分布しており、その頻度は国内でも少しずつ異なっており、地理的な勾配があります。このように、遺伝子を調べていくと、意外な形で、人体の不思議や人間の成り立ちが明らかになっていくということもよく起こります。

【研究の裏話-富田博秋 教授(予防医学・疫学部門)】
私も在籍していた長崎大学の研究グループは、ヨーイドンで急に体を動かそうとすると、意に反して手足が勝手に動いてしまう「発作性運動誘発性コレオアテトーシス」の原因遺伝子が16番目の染色体の真ん中あたりにあることを突き止めていたのですが、家族性にこの症状のみられる方から、この症状がある人とない人とで耳垢のタイプが異なるというご家族のお話を伺いました。
耳垢の遺伝子も同じ場所にあるかも知れないということで、2002年、耳垢のタイプが異なる人の家系を調べて、やはり16番染色体上にあることと、その細かい場所を突き止めました。そして、2006年、その場所にあるABCC11遺伝子が耳垢のタイプを決めることを突き止めるに至りました。

参考文献:Yoshiura et al., Nat Genet. 2006.

【関連リンク】
富田教授のインタビュ― ”精神疾患、その原因を追い求めて”

2015.10.14|山口由美

半導体シーケンサー

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sakae次世代シーケンサーには原理・特徴の異なる様々な機種があります。その中でも半導体シーケンサーと呼ばれる機器では、専用の半導体チップ上に並んだ数μmのウェル(穴)の中でシーケンシング反応が行われます。ToMMoに導入されている半導体シーケンサーIon Proton、Ion PGMの原理は次のようなものです。まず、解析するDNAサンプルを数百塩基の長さの断片に切り、1分子の断片を1個のマイクロビーズに付けて増幅した後、ビーズを1つずつウェルにいれます。続いて、ウェルの中にポリメラーゼを加えてDNA合成を行うと、ビーズ上のDNA断片に相補的なヌクレオチドが取り込まれる過程で水素イオンが生成されます。この水素イオンによってウェルの中のpHが変化するため、DNA合成が行われたかどうかをイオンセンサーで検出することができます。半導体シーケンサーは1回の稼働で生成されるデータ量がやや少ない一方で、ラン時間が短くリードが長め(400bp)であり、これまでエクソーム解析、トランスクリプトーム解析やターゲットシーケンスなどに活用されてきました。今後、精度の向上やスループットの増加が実現することで、クリニカルシーケンスに役立つと期待されます。

2015.09.28|S