日本人全ゲノムリファレンスパネルはこれまで、希少疾患の原因となる変異の絞り込みなど、さまざまな研究に活用されてきました。
今回はこのリファレンスパネルとバイオバンクに保存されている試料を組み合わせて活用した研究例をご紹介します。

2024年5月8日、「家族性先天性甲状腺機能低下症」という疾患の遺伝的な原因を特定し、論文として発表しました。詳細はプレスリリースをご覧ください。

先天性甲状腺機能低下症は世界中でみられる先天性の内分泌疾患です。研究グループが遺伝学的研究を行ったところ、親子で罹患している（遺伝要因が原因である可能性が高い）ケースのうちほとんどが原因不明でしたが、そのうち75%が今回発見した遺伝子変異を持っていることがわかりました。

この研究の手法を簡単にご紹介すると下記のようになります。
１， 原因となる変異が特定できない患者とその家族（1家系5世代13名）の遺伝子を連鎖解析^注1し、原因となる候補領域を絞り込んだ
２， この家系と他の原因不明家系（10家系）の候補領域の全ゲノムを解析し8家系に共通する変異を特定した
３， 日本人全ゲノムリファレンスパネル（38KJPN）でその変異がどのくらいの頻度で存在するか調べたところ、3人に見つかった
４， TMMバイオバンクにある、その3人の血液試料を調べたところ、全員が甲状腺機能低下症の指標のひとつであるサイログロブリンの濃度が高かった^注２

見つかった変異は、長い間機能がほとんどないと考えられてきた「非コード領域」という場所にありました。機能がわかっているコード領域だけではなく、すべての塩基を解析することにより原因変異を見つけることができたのです。
そして今回、全ゲノムリファレンスパネルにより日本の一般住民における、当該変異の頻度が約12,000名に1名であると推定されました。つまり日本で約10,000人がこの変異を持つと想定されます。これは非コード領域の遺伝子変異によるメンデル遺伝病として最も高頻度なものです。
このように解析上で候補の遺伝子を発見しても、それが本当に原因になっているのか、どのように病気として表れているのかを調べるのは意外と困難です。病気を発症している人にその変異があったとしても、それが十分条件なのかどうかはわからないからです。そこで一般住民バイオバンクであるTMMバイオバンクでその変異を持っている人を探して、その人の血液試料を調べてみました。すると果たしてそこにバイオマーカーが見つかったのです。ゲノム解析情報が付随した大規模一般住民バイオバンクがあったことにより、解析上の推論の裏付けをすることができました。

今回の結果は、全ゲノムリファレンスパネルが大規模であること、日本人を対象としていること、非コード領域を含む全ゲノムの解析結果であること、さらに東北メディカル・メガバンク計画がゲノム解析結果と試料の両方を持つ複合バイオバンクであることにより実現できました。
本研究手法は他の原因不明の遺伝性疾患にも応用可能であり、今後の活用が期待されます。

解説

注1 連鎖解析：ある疾患を引き起こすゲノム変異が染色体上のどの位置に存在するかを調べることができるゲノム研究手法

注2 今回発見した遺伝子変異は、ホモ接合（バリアントを2つ持っている）だと病気として症状が表れ、ヘテロ接合（バリアントを1つ持っている）だとサイログロブリン濃度に異常がみられる。今回該当した3人は全員ヘテロ接合だった。

関連リンク

38KJPN（38KJPN発表時のプレスリリース「日本人5万人分の全ゲノム情報の解析を完了～3.8万人分の全ゲノムリファレンスパネルを公開」）

最新版の日本人全ゲノムリファレンスパネル54KJPN

（2024年5月29日）